没忍贞操浪女《自然》雷审闪婚暴生牛逼文: 重排原子的精准基因编辑神器ABEs,号称打败基因魔剪CRISPR-Cas9

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《自然》闪电发布

基因编辑神器ABEs，

号称打败基因魔剪CRISPR-Cas9、

重排原子精准编辑基因

(作者| 刘实)

大早一醒，眼睛还没完全睁开就被一个微信报告的喜讯照亮：“今日Nature：华人科学家化身生命炼金术师，重排原子精准编辑基因”。

该报道称：“博德研究所的华人学者刘大卫（DavidLiu）教授公布了一项了不起的研究！他的团队开发了一种“碱基编辑器”ABEs (adenine base editors)，能在细胞内用简单的化学反应，使DNA的一种碱基进行原子重排，让它变成另一种碱基。与CRISPR-Cas9等流行的基因编辑手段不同，这种技术无需使DNA断裂，就能完成基因的精准编辑。这项研究发表在了顶尖学术期刊《自然》上。”

该报道介绍说：由于化学结构的问题，遗传信息载体DNA中的C“这个字母不大稳定，容易出现自发的脱氨突变，把原本的好好的C-G组合，变成A-T组合。而据估计，每天人类的每个细胞里都会出现100-500次这样的突变。而人类已知的致病单碱基变异，高达一半属于这种突变。

但科学家们发现了一种叫做TadA的酶，它能催化转运RNA上的腺嘌呤（A），使它脱氨变成一种叫做肌苷(I) 的分子，而肌苷(I)与鸟嘌呤（G）的结构非常接近。于是，刘教授的团队认为TadA有足够的应用潜力，并利用演化的力量对TadA进行了改造。他们将编码TadA的基因引入大肠杆菌内，并寄希望于这种酶能在大肠杆菌快速的繁衍中，突变出催化DNA腺嘌呤的能力。经历筛选后，刘教授团队开发出能有效针对DNA的TadA酶。演变后的TadA酶成功“骗过”细胞里的DNA聚合酶，用简单的几轮DNA复制后就将A-T组合变回C-G。

但是，DNA上的腺嘌呤（A）特别多，总不能把他们全都转化为鸟嘌呤（G）吧。因此，特异性地对某个碱基进行催化，是这套系统迈入实际应用的关键。说话说，远亲不如近邻。刘教授想到了自己的实验室邻居张锋教授，这名华人学者以CRISPR基因编辑技术而闻名于世。刘教授想，如果借助CRISPR-Cas9系统的精准，但不让它切开双链DNA，或许就能定点对腺嘌呤进行原子重排，让它变成另一种碱基。为此，刘教授团队在筛选TadA酶的过程中，引入了一套切不动DNA的特殊CRISPR-Cas9系统，用于精准定位。

功夫不负有心人！在经历了漫长的7代筛选后，刘教授团队终于开发出了一款全新的“碱基编辑器”。

这款全新的“碱基编辑器”到底有多神？

据说，这款编辑器无论是在细菌、还是在人类细胞中都能顺利发挥作用。在人类细胞里，它的编辑效率超过了50%！而且，它比CRISPR-Cas9系统更为有效，也更“干净”。它几乎没有引起任何随机插入和删除等突变，在全基因组里的脱靶效应也要好于CRISPR-Cas9技术。要知道，这可是人们对CRISPR-Cas9技术安全性的最大担忧之一。

面对如此神通广大的基因编辑神器，《自然》也不“自然”了，一反它对“太神奇”传说的“太严谨”态度和严格评审的“拖拉”作风，在2017年10月5日收稿后的12天内闪电般地完成了对这一个“重大技术进步”的评审而于2017年10月17日接受该稿，并于2017年10月25日火速发表了该论文。

https://www.nature.com/nature/journal/vaap/ncurrent/full/nature24644.html

https://www.nature.com/nature/journal/vaap/ncurrent/pdf/nature24644.pdf

有人欢呼：“定点”修复基因突变，

把A-T变回C-G，就有望从根源上纠正人类的许多遗传疾病。

例如，《科学家》就立马发表了如下一篇颂文:

里面特别强调该基因编辑器的一个治疗性应用“前景”：

 我的天啦！我还没搞懂生命到底是怎么一回事，就有人“化身”为“生命炼金术师”了？而且还是“今日Nature”，可貌似昨日Nature还在为癌症不停地夺走生命犯愁，一夜之间这Nature就“开窍”了，能够“重排原子精准编辑基因”?

嘿！《自然》子刊《自然-生物技术》前年下的那场“嗯鸡阿狗”基因剪刀“春雨”还没完全收场吧？又来一阵“爱逼一死”（ABEs）的基因编辑神器“秋风”？

但愿这个“爱逼一死”（ABEs）的基因编辑神器“秋风”能扫走飘落在基因编辑领域的残枝落叶，并经受住随之而来的“严冬”（重复试验）的考验，并真正带来生命科学（基因编辑治疗）的一个“春天”。

为啥笔者这魔“偏爱”这“爱逼一死”（ABEs）基因编辑神器？

因为，一笔写不出两个刘字，这刘大卫说不定与笔者刘实今后可以（在生命科学上）找到一些“共同的语言”。

啥“共同语言”？现在“买个关子”，以后机会成熟再说！

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今日Nature：华人科学家化身生命炼金术师，重排原子精准编辑基因

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原创 2017-10-26 更多资讯👉 学术经纬

▎药明康德/报道

当我们在谈论生命时，我们谈论的都是化学分子。DNA也好，蛋白质也罢，正是这些生物大分子发生的原子重排，才催生出无数生化反应，为地球带来生命。

▲本研究的主要负责人DavidLiu教授（图片来源：Broad研究所）

今日，Broad研究所的华人学者David Liu教授公布了一项了不起的研究！他的团队开发了一种“碱基编辑器”，能在细胞内用简单的化学反应，使DNA的一种碱基进行原子重排，让它变成另一种碱基。与CRISPR-Cas9等流行的基因编辑手段不同，这种技术无需使DNA断裂，就能完成基因的精准编辑。这项研究发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

▲将近一半的致病变异来源于C-G组合到A-T组合的改变（图片来源：《自然》）

要看懂这项研究，我们先来看看DNA本身。我们知道，DNA的双螺旋结构由4种碱基：腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）与鸟嘌呤（G）组成。它们A和T配对，C和G配对，就像字母一样，编写了人类的遗传信息。然而由于化学结构的问题，C这个字母不大稳定，容易出现自发的脱氨突变，把原本的好好的C-G组合，变成A-T组合。据估计，每天人类的每个细胞里都会出现100-500次这样的突变。而人类已知的致病单碱基变异，高达一半属于这种突变。

▲合适的脱氨反应能将腺嘌呤转变为结构类似于鸟嘌呤的肌苷（图片来源：《自然》）

换句话说，如果我们能定点修复这些基因突变，把A-T变回C-G，就有望从根源上纠正人类的许多遗传疾病。这正是Liu教授团队的研究思路。在实验室中，他们观察到了一个很有意思的现象——腺嘌呤（A）在出现脱氨反应后，会变成一种叫做肌苷的分子，而它与鸟嘌呤（G）的结构非常接近，也能成功骗过细胞里的DNA聚合酶。简单的几轮DNA复制后，A-T组合就能变回C-G。

但科学家们遇到一个棘手的问题——自然界中并没有能够在DNA中催化腺嘌呤进行脱氨反应的酶。

如果没有现成的道路，那就开辟一条！在人体中，科学家们发现了一种叫做TadA的酶，它能催化转运RNA上的腺嘌呤（A），使它脱氨。尽管催化的对象不同，但Liu教授的团队认为它有足够的应用潜力。于是，利用演化的力量，科学家们对TadA进行了改造。他们将编码TadA的基因引入大肠杆菌内，并寄希望于这种酶能在大肠杆菌快速的繁衍中，突变出催化DNA腺嘌呤的能力。

▲本研究中，碱基编辑器的作用机理（图片来源：《自然》）

同时，科学家们也想到，DNA上的腺嘌呤特别多，总不能把他们全都转化为鸟嘌呤吧。因此，特异性地对某个碱基进行催化，是这套系统迈入实际应用的关键。Liu教授想到了自己的实验室邻居张锋教授，这名华人学者以CRISPR基因编辑技术而闻名于世。如果我们借助CRISPR-Cas9系统的精准，但不让它切开双链DNA，或许就能定点对腺嘌呤进行原子重排，让它变成另一种碱基。为此，科学家们在筛选TadA酶的过程中，也同样引入了一套切不动DNA的特殊CRISPR-Cas9系统，用于精准定位。

功夫不负有心人！这套系统虽然极为复杂，但在经历了漫长的7代筛选后，Liu教授团队终于开发出了一款全新的“碱基编辑器”，其核心正是能有效针对DNA的TadA酶。无论是在细菌里，还是在人类细胞中，这款编辑器都能顺利发挥作用。在人类细胞里，它的编辑效率超过了50%！

▲这套系统能有效用于人类细胞（图片来源：《自然》）

尽管这套系统利用了CRISPR-Cas9系统，但科学家们在这篇论文里指出，他们开发的技术与CRISPR-Cas9系统各有千秋。在矫正单碱基突变方面，它比CRISPR-Cas9系统更为有效，也更“干净”。它几乎没有引起任何随机插入和删除等突变，在全基因组里的脱靶效应也要好于CRISPR-Cas9技术。要知道，这可是人们对CRISPR-Cas9技术安全性的最大担忧之一。

先前，研究人员们也同样开发了编辑其他碱基的方法。目前，Liu教授的团队已经有了把C变成T，把A变成G，把T变成C，以及把G变成A的工具。诚然，这些工具目前距离人类临床应用还有不小的距离。但要知道，它只涉及碱基的原子重排，无需让DNA双链断裂，从而降低了基因治疗过程中的风险。此外，许多遗传病都是单基因突变，用这些工具进行治疗也显得更为有的放矢。

我们感谢Liu教授的团队为我们带来如此令人兴奋的基因编辑新工具。毫无疑问，基因编辑的时代已经到来，你准备好迎接冲击了吗？